WHAT ARE DIABETES STEM CELLS?
糖尿病幹細胞とは
血糖値の先にある、糖尿病が治りにくい理由を探る。
糖尿病は、血糖値が高い状態が続く疾患です。
現在の糖尿病治療では、食事療法、運動療法、経口薬、注射薬、インスリンなどによって血糖値を適切に管理し、合併症の発症や進行を抑えることが重要です。
しかし私たちの研究では、血糖値を正常化することと、糖尿病によって生じた細胞レベルの異常を正常化することは、必ずしも同じではない可能性に着目してきました。
研究チームは、糖尿病モデルにおける造血幹細胞分画の中に、糖尿病やその合併症の難治性に関与すると考えられる異常な細胞群を見いだし、研究上これを「糖尿病幹細胞（Diabetes Stem Cells：DSC）」と呼んでいます。
糖尿病幹細胞とは
糖尿病幹細胞とは、株式会社バイオジップコードおよび共同研究者が研究している、糖尿病やその合併症の病態を持続させる可能性のある異常な造血幹細胞・前駆細胞群を表す研究上の概念です。
マウスを用いた研究では、糖尿病の状態で造血幹細胞分画の一部に異常が生じ、エピジェネティックな異常が観察されています。
これらの異常な細胞は、骨髄だけに留まるのではなく、骨髄由来細胞として全身の組織へ移動し、臓器の再生や正常な機能に影響する可能性があると考えられています。
現時点で、一般的な糖尿病診断基準や承認済みバイオマーカーとして確立されたものではありません。ヒトにおける細胞の同定、頻度、糖尿病との因果関係、1型・2型糖尿病における違い、合併症との関係、治療予測能などについては、さらなる検証が必要です。
WHY DOES DIABETES PERSIST?
なぜ糖尿病は治りにくいのか
膵臓には、インスリンを分泌するβ細胞があります。糖尿病では、β細胞の機能低下や減少、インスリン抵抗性などによって血糖値を適切に調節することが難しくなります。
一方、私たちの研究では、糖尿病によって生じた異常な骨髄由来細胞が、膵β細胞の再生や臓器の修復環境に影響し、糖尿病を治りにくい状態にしている可能性に着目しています。
研究上の仮説は、次のように整理できます。
高血糖状態が続く
↓
造血幹細胞・骨髄由来細胞に異常が生じる
↓
異常な細胞が骨髄から全身へ移動する
↓
膵臓や各臓器の再生・正常機能に影響する
↓
糖尿病や合併症が持続する
私たちは、この悪循環の中心に存在する可能性のある異常細胞群を研究しています。
VASCULAR NICHE
臓器を修復する
「環境」が壊れるという考え方
正常な体では、骨髄から供給されるさまざまな細胞が、血管周囲の環境で組織の修復や再生を支えています。
この血管周囲の微小環境は、vascular niche（血管ニッチ）と呼ばれます。我々の研究では、正常時には骨髄由来細胞が内皮細胞、周皮細胞、臓器関連細胞などとして全身の組織修復に関与する一方、糖尿病ではこの再生システムに異常が生じるというモデルが示しています。
糖尿病では、
- 血管内皮細胞の異常
- 周皮細胞の減少
- 異常な幹細胞・前駆細胞
- 異常な細胞融合
などが生じ、正常な組織修復が妨げられる可能性があります。
EPIGENETIC MEMORY
細胞に残る「病気の記憶」
糖尿病幹細胞研究で重要なテーマの一つが、エピジェネティックな異常です。
エピジェネティクスとは、DNAの配列そのものを変えずに、遺伝子の働き方を調節する仕組みです。
糖尿病モデルの異常な造血幹細胞では、HDAC3、HDAC4、HDAC8などの発現異常が報告されており、糖尿病によって生じた細胞状態が血糖値の改善後も維持される可能性が研究されています。
つまり、
血糖値が正常化しても、細胞の中には糖尿病状態の「記憶」が残っているのではないか
という問いです。
この細胞状態を正常化することが、糖尿病のより根本に近い治療につながる可能性があります。
20+ YEARS OF RESEARCH
20年以上にわたる研究から生まれた仮説
1999
糖尿病の根本治療を目指す研究を開始
小島秀人教授は、膵島発生のメカニズムに着目し、肝臓内で新たな膵島を形成させる遺伝子治療研究をアメリカテキサス州のベイラー医科大学にて開始しました。
2003
後の糖尿病幹細胞研究につながる細胞を観察
Nature Medicineに発表された研究では、NeuroDとbetacellulinを用いた遺伝子治療により、マウス肝臓内で膵島新生と糖尿病寛解が報告されました。
その研究過程で、未治療の糖尿病マウスの肝臓に、proinsulinを発現する通常とは異なる細胞が観察されました。この発見が、その後20年以上にわたる骨髄由来細胞研究の出発点となりました。
2021
異常な短期造血幹細胞と糖尿病性神経障害
『Communications Biology』に、CD106陽性のshort-term hematopoietic stem cellsが糖尿病性神経障害に関与する研究が発表されました。
この研究では、糖尿病状態で異常化した造血幹細胞が神経へ移動し、神経細胞との細胞融合を介して神経障害に関与することが報告されています。
2023
糖尿病マウスにおける完全寛解研究
『Communications Biology』に、インスリンとHDAC阻害剤givinostatを一定期間組み合わせるSTZ糖尿病マウス研究が発表されました。
治療終了後にも正常血糖が維持され、インスリン分泌の回復や病的な骨髄由来細胞関連変化の減少が報告されています。
また、この治療効果には胸腺機能が重要であることも示され、糖尿病を骨髄・免疫・膵臓を含む全身性の病態として考える研究につながっています。
2026
ヒト2型糖尿病患者における糖尿病幹細胞の検出
『Practical Laboratory Medicine』に、2型糖尿病患者の末梢血を解析した研究が発表されました。
糖尿病患者では、マウスで糖尿病幹細胞（DSC）の特徴として報告されてきた特徴の異常幹細胞が、健常者と比較して有意に増加していることが確認されました。また、この細胞集団の割合はHbA1cと有意な正の相関を示しました。
この結果は、マウスで同定されてきた糖尿病幹細胞と類似した異常細胞集団が、ヒト2型糖尿病患者にも存在する可能性を示しています。この細胞がヒトの糖尿病幹細胞そのものであるかについては、single-cell解析や遺伝子発現解析などによるさらなる検証が必要とされています。
HUMAN RESEARCH
ヒトにおける糖尿病幹細胞研究へ
動物モデルで得られた研究仮説を医療へつなげるためには、ヒトでの検証が不可欠です。
研究チームでは、2型糖尿病患者と非糖尿病対照者の末梢血を用いて、糖尿病幹細胞とされる異常細胞を探索するpilot studyも行っています。
非糖尿病対照13名と2型糖尿病患者14名を対象とした探索的解析は行っております。これは重要な初期データですが、確立された診断法や大規模臨床エビデンスではありません。
今後は、
- より大きな患者集団
- 糖尿病の病型・重症度
- 合併症との関係
- 治療前後の変化
- 再現性
- 健常者・他疾患との識別
などを前向きに検証する必要があります。
科学から、次の医療へ。
科学から、次の医療へ。
私たちは、研究成果を社会へ届けるため、国内外の製薬企業、研究機関、医療機関、事業会社、投資家、支援者の皆様との連携を進めています。
