糖尿病では、高血糖が続くことで全身の臓器にさまざまな変化が生じます。

研究チームでは20年以上にわたり、糖尿病における骨髄由来細胞の異常と、

• 膵臓
• 神経
• 腎臓
• 肝臓
• 血管
• 皮膚
• 腸管
• 骨
• 免疫系

など、多くの組織に生じる障害との関係を研究してきました。

その研究から、次のような病態モデルを考えています。

高血糖状態
↓
造血幹細胞・骨髄由来細胞に異常が生じる
↓
異常細胞が全身の組織へ移動する
↓
β細胞再生や臓器修復を妨げる
↓
糖尿病・合併症が持続する

私たちは、この悪循環そのものを断ち切ることで、糖尿病の完全寛解につながる可能性を研究しています。

糖尿病幹細胞研究では、エピジェネティックな異常が重要な研究テーマとなっています。

エピジェネティクスとは、DNAの塩基配列そのものを変化させずに、遺伝子の働き方を調節する仕組みです。

糖尿病モデルの異常な造血幹細胞では、HDACに関する発現異常が観察されています。

そのため私たちは、

高血糖
↓
造血幹細胞にエピジェネティック異常が生じる
↓
血糖値が改善しても異常な細胞状態が残る
↓
糖尿病の難治性につながる

という可能性を研究しています。

言い換えれば、細胞に残る「病気の記憶」を正常化することが、完全寛解への一つの鍵になる可能性があります。

糖尿病治療において、インスリンを分泌するβ細胞の機能は極めて重要です。β細胞には一定の条件下で再生・増殖する能力があります。

しかし私たちの研究では、糖尿病状態で生じる異常な骨髄由来細胞が、膵島周囲の血管・再生環境に影響し、β細胞の正常な再生を妨げる可能性に着目しています。

そのため、β細胞そのものだけを治療するのではなく、β細胞が再生できない原因を取り除くという考え方で研究を進めています。

2023年のマウス研究では、完全寛解に胸腺機能が関与することも報告されています。

胸腺は、異常な細胞を識別・除去するT細胞など、免疫システムの形成に重要な役割を果たします。研究では、糖尿病によって胸腺にも異常が生じ、糖尿病幹細胞やその子孫細胞を十分に排除できない状態になる可能性が示されています。

そのため、完全寛解には、

骨髄の異常細胞への介入
＋
膵β細胞の再生
＋
免疫・胸腺機能の回復

が相互に関係している可能性があります。

私たちの現在の研究仮説では、糖尿病を高血糖だけでなく、その背景にある異常な細胞状態や再生機能の低下を含む病態として捉えています。そのため、完全寛解に向けた治療を「血糖の安定化」「異常な細胞状態への介入」「自然な再生能力の回復」という3段階で整理しています。

マウスで完全寛解が確認されたことは重要な研究成果ですが、それだけでヒトの糖尿病を治療できることを意味するものではありません。

研究チームでは、2型糖尿病患者と非糖尿病対照者の末梢血を用いた探索的pilot studyも行っています。

研究では、

非糖尿病対照：13名
2型糖尿病患者：14名

を対象として、研究上の糖尿病幹細胞候補とされる細胞群が解析され、糖尿病幹細胞候補と考えられる特徴を持つ細胞が観察されています。

HDAC阻害剤は、糖尿病幹細胞だけに作用する薬ではありません。そこで私たちは、Biozipcode™による細胞標的化技術を利用し、糖尿病幹細胞をより選択的に標的とする治療の研究を進めています。

糖尿病幹細胞を認識するBiozipcode™候補に治療用分子を組み合わせることで、

• 標的細胞への薬剤送達を高める
• 正常組織への曝露を抑える
• 必要な投与量を最適化する
• therapeutic indexを改善する

ことを目指します。