糖尿病研究では、「血糖値を下げる」ことだけではなく、なぜ糖尿病が治りにくいのか、病態を持続させる細胞は存在するのかという問いを追究してきました。

現在の糖尿病幹細胞という研究概念は、2003年から続く糖尿病・骨髄由来細胞研究の延長線上にあります。

Kojima H, Fujimiya M, Matsumura K, et al.
Nature Medicine. 2003;9:596–603.
DOI: 10.1038/nm867

肝臓に膵島を新生させ、糖尿病寛解を目指した研究

NeuroDとbetacellulinを用いた遺伝子治療によって、STZ糖尿病マウスの肝臓内にインスリン産生細胞・膵島様構造を形成し、糖尿病状態を改善した研究です。

この研究の過程で、治療を行っていない糖尿病マウスの組織にも通常とは異なるproinsulin陽性細胞が観察されました。

この疑問が、その後の骨髄由来異常細胞と糖尿病の研究へと発展し、現在の糖尿病幹細胞研究につながる出発点の一つとなりました。

Katagi M, Terashima T, Ohashi N, et al.
Communications Biology. 2021;4:575.
DOI: 10.1038/s42003-021-02082-5

糖尿病性神経障害を、異常な造血幹細胞から捉える

この研究では、糖尿病モデルマウスにおいて、CD106（VCAM-1）陽性のshort-term hematopoietic stem cells（ST-HSCs）が糖尿病性神経障害に関与することが報告されました。

糖尿病マウス由来のHSCやCD106陽性ST-HSCを非糖尿病マウスへ移植すると、異常細胞が神経細胞と融合し、神経機能障害を引き起こすことが示されています。また、一過性の高血糖によっても同様の病的細胞融合と神経障害が誘導されました。

この研究は、「障害された神経そのものだけでなく、骨髄から供給される異常細胞が病態を形成する」という現在の糖尿病幹細胞研究を支える重要な成果です。

Kojima H, Katagi M, Okano J, et al.
Communications Biology. 2023;6:637.
DOI: 10.1038/s42003-023-05010-x

糖尿病マウスで、治療終了後にも正常血糖が持続

STZ糖尿病マウスに、インスリンによる血糖管理とHDAC阻害剤givinostatを一定期間組み合わせた研究です。

論文では、治療終了後にも正常血糖が維持され、内因性インスリン分泌が回復したことに加え、異常な骨髄由来細胞に関連する細胞融合の減少が報告されています。また、胸腺を摘出すると治療による保護効果が失われたことから、骨髄・膵β細胞・免疫／胸腺機能が相互に関係する病態モデルが示されています。

現在の、

• 糖尿病根治治療候補
• 糖尿病幹細胞バイオマーカー
• Biozipcode™糖尿病細胞標的薬

というパイプラインにつながる中核的な前臨床研究です。

Itsuko Miyazawa, Okano J, Hideto Kojima et al.
Practical Laboratory Medicine. 2026;51:e00548.
DOI: 10.1016/j.plabm.2026.e00548

糖尿病幹細胞研究を、ヒト末梢血のバイオマーカーへ。

これまでの糖尿病モデルマウス研究では、CD106、TNF-α、proinsulinなどを発現する異常な造血幹細胞・前駆細胞群が、糖尿病やその合併症に関与する可能性が研究されてきました。

本研究では、この研究仮説をヒトへ発展させ、2型糖尿病患者の末梢血中に存在するCD34陽性細胞集団を解析しました。2型糖尿病患者12名と健常者10名を比較した結果、CD106⁺、TNFα⁺、proinsulin⁺、CD34⁺細胞の割合が、2型糖尿病患者で有意に高いことが報告されました。

さらに、この細胞集団の割合はHbA1cと有意な正の相関を示し、慢性的な血糖状態との関連が示されています。

この結果は、従来の血糖値やHbA1cとは異なる視点から、糖尿病に関連する異常な「細胞の状態」を末梢血から評価できる可能性を示した研究です。

現在、株式会社バイオジップコードが進める糖尿病幹細胞バイオマーカーおよび将来的なコンパニオン診断研究につながる重要な科学的基盤の一つとなります。

一方、本論文でも、この細胞集団の臨床的有用性を確立するためには、より大規模な患者集団での追加検証が必要とされています。

Biozipcode™の研究基盤は、特定の細胞や組織に結合するホーミングペプチドの探索と、それを実際の薬物・遺伝子送達へ利用する研究から発展してきました。

以下の研究の多くは「Biozipcode™」という現在の名称が使われる以前に行われたものですが、標的細胞をペプチドで認識し、治療を届けるという現在の技術コンセプトへ直接つながる科学的基盤です。

Oi J, Terashima T, Kojima H, et al.
Neuroscience Letters. 2008;434:266–272.
DOI: 10.1016/j.neulet.2008.01.062

特定の神経細胞を認識する7アミノ酸ペプチドを探索

M13ファージの7-merペプチドライブラリーを用いて、マウスの後根神経節（DRG）ニューロンへ結合するペプチドを探索した研究です。

複数のDRGホーミングペプチドが同定され、in vitroだけでなくマウス体内でもDRGニューロンを認識・取り込まれることが確認されました。

「特定の細胞を認識する短鎖ペプチドを見つける」という、現在のBiozipcode™の基本思想につながる研究です。

Terashima T, Oka K, Kritz AB, et al.
Journal of Clinical Investigation. 2009;119:2100–2112.
DOI: 10.1172/JCI39038

「標的を見つける」から「標的へ遺伝子を届ける」へ

DRGホーミングペプチドをアデノウイルスベクターの表面へ組み込み、感覚神経へ遺伝子を選択的に送達する技術を研究しました。

マウスでは、標的化したhelper-dependent adenovirusによりDRGニューロンへの遺伝子導入が大きく向上し、Sandhoff病モデルでは治療遺伝子の送達によって神経機能の改善が報告されています。

これは、

Targeting Peptide
＋ Vector
＋ Therapeutic Gene

という、現在の細胞標的DDSにつながる重要な実証研究です。

Terashima T, Ogawa N, Nakae Y, et al.
Molecular Therapy – Nucleic Acids. 2018;11:203–215.
DOI: 10.1016/j.omtn.2018.02.007

細胞標的ペプチドをsiRNA送達へ応用

ファージディスプレイを用いて、アストロサイトおよびミクログリアに結合するホーミングペプチドを同定した研究です。

ミクログリア標的ペプチドMG1とIRF5に対するsiRNAを組み合わせ、神経障害性疼痛モデルへ投与したところ、標的細胞への遺伝子制御を通じて疼痛の抑制が報告されました。

現在のBiozipcode™が目指す、細胞を認識し、核酸医薬をその細胞へ届けるという応用を示す代表的な研究の一つです。

Ogawa N, Terashima T, Oka K, et al.
PAIN Reports. 2018;3:e695.
DOI: 10.1097/PR9.0000000000000695

DRG標的化ベクターによる疼痛治療

DRGホーミングペプチドを組み込んだhelper-dependent adenovirusにGAD67遺伝子を搭載し、神経障害性疼痛モデルで治療効果を検討した研究です。

DRG標的ベクターは、非標的型ベクターより低い投与量でも効率的な遺伝子発現を示し、マウスのアロディニアを改善しました

Wada A, Terashima T, Kageyama S, et al.
Molecular Therapy – Oncolytics. 2019;12:138–146.
DOI: 10.1016/j.omto.2019.01.001

正常組織を避け、前立腺がんへ結合するペプチドを探索

in vivo phage displayを用いて、正常組織への結合を減らしながら、LNCaP前立腺がんへ選択的に結合するペプチドを探索しました。

候補LN1は腫瘍組織への結合を示し、さらに細胞傷害性ペプチドを結合したLN1-KLAは、in vitroおよび腫瘍モデルマウスで腫瘍増殖を抑制しました。

この研究は、現在のがん細胞標的薬パイプラインにつながる重要な科学的実証です。

Terashima T, Kojima H, et al.
Molecular Therapy – Methods & Clinical Development. 2019;13:474–483.
DOI: 10.1016/j.omtm.2019.04.008

全身循環から脊髄へ遺伝子を届ける

in vivo biopanningによって、脊髄を標的とするSP1、SP2というペプチド候補を同定した研究です。

候補ペプチドとプラスミドベクターを組み合わせて静脈投与すると、脳、肝臓、腎臓での遺伝子発現を抑えながら脊髄で遺伝子発現が確認されました。さらに、SP1を用いたIL-4遺伝子送達によって疼痛モデルで効果が報告されています。

これは、局所投与だけではなく、全身循環から標的臓器へ治療を届けるというBiozipcode™の将来的なDDSコンセプトにつながります。

Okano J, Kojima H, et al.
bioRxiv. 2026.
DOI: 10.64898/2026.04.16.719084

臓器全体では見えなかった、ペプチド選択の構造を解析

従来のin vivo phage displayでは、臓器全体からファージを回収し、どの配列がその臓器へ集積したかを解析する方法が中心でした。

この研究では、レーザーマイクロダイセクション（LCM）と高スループットシーケンシングを組み合わせ、血管系コンパートメントと実質組織を分離してペプチド配列を解析しています。

その結果、ペプチドの選択はランダムではなく、臓器内の微小環境に応じた構造的な制約を持つことが示され、whole-organ解析だけでは見えにくい標的化原理を解析できる可能性が示されました。

この研究は、Biozipcode™を、「臓器へ結合する配列を探す技術」から、「臓器のどのコンパートメント・細胞環境へ結合するかを解析する技術」へ発展させる研究として位置づけています。

※本論文はbioRxivで公開されたpreprint（査読前論文）です。